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HER2低抒发筹商硕果累累，T-DXd展现“领跑”后劲！

2022年好意思国临床学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04（DB04）筹商扫尾重磅公布，符号着乳腺癌限度迎来了HER2三分类的新期间，成立了新式抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低抒发晚期乳腺癌中的方法和洽地位。尔后，DESTINY-Breast06（DB06）筹商进一步拓宽了抗HER2靶向和洽畛域，证实了T-DXd在HER2低抒发和超低抒发患者中的获益。

在岁末年头之际，医学界特邀青岛大学附庸病院王海波教诲对HER2低抒发限度的热门问题进行了深入解读。王海波教诲围绕T-DXd在HER2低抒发乳腺癌中的欺诈近况、T-DXd和洽的“畛域”探索、HER2精确检测、生物符号物在识别获益东说念主群和耐药机制中的探索，以及麇集和洽等多个要津议题进行了倾力共享。本文特此整理精彩不雅点，以飨读者。

从低抒发到超低抒发，T-DXd步步深入，不休检阅抗HER2和洽形状

一、破局立新：DB04筹商重新界说HER2低抒发，开启HER2“三分”期间

比年来，抗HER2药物的出现权贵改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等药物仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌透露出和洽活性，而在HER2低抒发乳腺癌中的探索扫尾均不睬想。DB04四肢首个针对HER2低抒发转移性乳腺癌取得阳性扫尾的III期临床检修，初度证实了ADC药物在HER2低抒发限度的灵验性和安全性[1]。

表1 DB04筹商各队伍的疗效数据

基于DB04筹商，国表里多项泰斗指南均对HER2低抒发患者中T-DXd的使用作念了和洽推选。2024版中国抗癌协会乳腺癌专科委员会（CBCS）指南中，T-DXd进展四肢经过CDK4/6i和洽失败HR+/HER2低抒发晚期乳腺癌独一“推选”的ADC [2] 。此外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》初度新增“HER2低抒发晚期乳腺癌转圜和洽”清闲章节，况且将T-DXd四肢HER2低抒发晚期乳腺癌的和洽推选，不管HR状态如何，这一变化旨在提高临床医师对这一患者群体的深爱。2025年，坚信跟着T-DXd和洽晚期乳腺癌的顺应证成效纳入医保，已往有望惠及更多患者。DB04筹商扫尾的公布具有里程碑意念念，初度冲破了乳腺癌HER2状态的传统二分类模式，将抗HER2和洽获益东说念主群从传统的HER2阳性拓展至HER2低抒发东说念主群，为乳腺癌抗HER2和洽形状带来了历史性突破。

二、乘风破浪：从HER2低抒发蔓延至超低抒发，DB06筹商勾引“超低抒发”新篇章

1. 2024年ASCO会议，DB06筹商初度分析扫尾公布

在HR+/HER2低抒发东说念主群中，DB04筹商复旧了T-DXd四肢方法内分泌经治且禁受过≥1线化疗后的和洽新选拔，而DB06筹商则进行了更深入的拓展，不仅将HER2低抒发拓展到了HER2超低抒发，还将T-DXd的欺诈前移至内分泌和洽进展且未禁受过化疗的东说念主群。

图1 DB06筹商筹算

2024年ASCO年会上，DB06筹商初度公布了详备数据 [3] 。扫尾露馅，在HER2低抒发东说念主群中，T-DXd组与TPC组比拟在无进展生涯期（PFS）方面具有权贵统计学互异及临床意念念的改善，中位PFS区别为13.2个月与8.1个月。值得精通的是，HER2超低抒发患者的PFS获益与HER2低抒发患者一致，T-DXd组比拟TPC组区别为13.2个月与8.3个月。尽管截止分析时总生涯期（OS）数据尚未训练，但T-DXd在HER2低抒发东说念主群和超低抒发东说念主群中均露馅出OS获益的趋势。客不雅缓解率（ORR）方面，T-DXd 在HER2低抒发和超低抒发队伍中均展现出令东说念主饱读励的抗肿瘤活性，ORR获益超越50%。总体而言，基于DB06筹商，T-DXd成为首个且现在独一在HR+、 HER2超低抒发晚期乳腺癌患者中取得临床获益的ADC。

图2 DB06筹商中HER2低抒发东说念主群经BICR评估的PFS

图3 DB06筹商中HER2超低抒发东说念主群经BICR评估的PFS和OS

2. 2024年ESMO会议，DB-06筹商PRO数据公布

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DB06筹商ITT东说念主群及HER2低抒发东说念主群的患者阐述结局（PROs）数据也进展透露[4]。扫尾露馅，与TPC组比拟，T-DXd组患者更好地防守了总体健康气象和生活质地（GHS/QOL）。此外，T-DXd组的疾苦TTD权贵延长，在体魄机能和疲劳恶化风险方面也透露出镌汰的趋势。这些生活质地数据进一步补充了T-DXd在内分泌经治的HR+、HER2低抒发或超低抒发晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性。

图4 ITT东说念主群要点心扉PRO主义的TTD

3. 2024年SABCS会议，DB-06筹商至极亚组分析扫尾公布

2024年圣安东尼奥乳腺癌辩论会（SABCS）上公布了DB06筹商的至极亚组分析扫尾[5]，扫尾露馅，不管既往CDK4/6阻碍剂和洽至疾病进展的时分（TTP）如何，T-DXd的中位PFS均优于化疗组。其中，肿瘤快速进展（<6个月）的患者中，T-DXd的中位PFS为14.0个月，澄自高于TPC的6.5个月（HR=0.38）。扫尾标明，不管一线CDK4/6阻碍剂和洽后进展快慢，T-DXd均较TPC疗效更优，且关于进展速率较快患者具有更好的疗效获益趋势。此外，在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，T-DXd比拟化疗相通具有PFS权贵获益，教唆T-DXd的获益东说念主群不受既往内分泌和洽敏锐性的影响，不错四肢禁受过CDK4/6阻碍剂一线和洽患者的紧迫后续和洽决议。

图5 DB06筹商CDK4/6阻碍剂经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药东说念主群的PFS透露

此外，T-DXd在各个TTP亚组中的cORR仁爱解执续时分（DOR）均优于TPC，且安全性概况与总体东说念主群一致。

图6 DB06筹商不同TTP及内分泌耐药亚组的ORR和DOR

值得精通的是，根据肿瘤包袱进行分层的PFS分析露馅，T-DXd相较于化疗在不同肿瘤负荷的HER2低抒发晚期乳腺癌患者中均露馅出和洽上风，且上风与肿瘤负荷大小无关。此外，关于基线时至少有3个局部/转移病灶的患者，T-DXd和洽的中位PFS为11.4个月，化疗组为7.2个月，风险比（HR）为0.71。这些数据与总体筹商东说念主群的获益趋势一致，况且在肿瘤负荷较低的患者中，T-DXd相关于化疗的获益愈加权贵。

图7 按照肿瘤负荷进行分层的PFS扫尾

在ITT东说念主群中，T-DXd的中位二次无进展生涯期（PFS2）为20.3个月，相较于化疗组的14.7个月（HR=0.62，P<0.0001）露馅出权贵改善。扫尾标明，T-DXd在CDK4/6阻碍剂一线和洽后的获益能够陆续至后续和洽，为患者提供执续的长久生涯改善，进一步考据了T-DXd四肢前方和洽的上风。

图8 DB06筹商ITT和不同TTP亚组东说念主群中的PFS2扫尾

要而论之，DB06筹商筹划数据接踵发布后，HER2超低抒发的认识再次引起庸俗心扉， DB06筹商俨然成为HER2检测与精确和洽的一座新的“里程碑”，进一步细化了HER2抒发分类，拓展了HER2靶向和洽畛域，已往将有助于更多患者从T-DXd和洽中获益。

三、乘胜逐北：DB15筹商探索蔓延至HER2 IHC 0患者，期待再掀诊疗新“创新”

从DB04到DB06筹商，T-DXd将抗HER2和洽畛域不休拓展，从HER2阳性拓展到HER2低抒发乳腺癌，再进一步拓展至HER2超低抒发东说念主群。可是，和洽畛域的“下限”尚未十足触底。既往DAISY筹商就照旧初步探索了T-DXd在HER2 IHC 0东说念主群中的获益，ORR近30%，教唆T-DXd的和洽后劲值得进一步发掘，获益东说念主群可能进一步拓展至HER2 IHC 0患者[6]。此外，DESTINY-Breast15（DB15）筹商相通针对HER2 IHC 0东说念主群进行了探索，好像有望为揭开T-DXd获益筹划HER2抒发下限的谜底进一步提供循证依据。

DB15是一项多中心、绽开标签、单臂、IIIb期临床检修，旨在评估T-DXd在无法切除/转移性HER2低抒发（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完好、轻细或险些难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]。这些患者在转移性阶段禁受过1或2线前期和洽，包括（但不限于）靶向药物或内分泌和洽，但未始禁受过抗HER2和洽。已往DB15有望成为HER2低抒发限度下一个颠覆性的里程碑，期待DB15筹商早日公布数据。

图9 DB15筹商筹算

多线探索，精确发力：藏身T-DXd探索当下，前瞻HER2低抒发乳腺癌诊疗已往蓝图

一、HER2低抒发乳腺癌的筹划生物符号物探索

HER2低抒发乳腺癌的筹划生物符号物探索是一个前沿且复杂的限度，其筹商扫尾关于指点个体化和洽具有紧迫意念念。既往2023年ASCO会议上初度公布了DB04和洽结局筹划探索性生物符号物分析，扫尾露馅，在不同的PAM50内在亚型配景下，不管患者的CDK4/6阻碍剂耐药符号物呈阴性如故阳性，以及ESR1和PIK3CA是突变型如故野生型，T-DXd和洽HER2低抒发晚期乳腺癌仍展现出权贵的生涯获益。这些分子特征不仅在HR+/HER2-乳腺癌的内分泌或靶向和洽反馈中饰演着紧迫变装，同期也在传统抗HER2和洽筹划信号通路的变化中占据要津位置。可是，T-DXd的和洽效力不受这些符号物的影响，露馅出其独到的疗效和庸俗顺应性。

2024年ESMO大会上再次公布了DB04筹商的至极生物符号物分析扫尾[8]。这次分析主若是针对HR阳性患者，旨在进一步交融患者对T-DXd的反馈机制。扫尾露馅，T-DXd和洽患者在不同的生物符号物亚组中均露馅出权贵的的PFS和ORR改善，包括HER2基因抒发水平、BRCA1/2或HRR基因转换状态、DDR/细胞增殖基因特征抒发和基质肿瘤浸润性淋巴细胞状态（sTILs）。此外，尽管不雅察到HER2抒发较高患者在cORR改善和PFS延长方面存在上风，但HER2抒发较低的患者相通能够从T-DXd和洽中取得权贵的临床获益，意味着非论HER2抒发水平如何，T-DXd均能阐述权贵疗效。

表2 2024年ESMO会议公布DB04至极生物符号物各亚组分析扫尾

本次数据更新进一步强调了在HER2低抒发乳腺癌患者中生物符号物的千般性与疗效之间的复杂联系，不仅揭示了HER2低抒发乳腺癌和洽的个体化需求，况且关于交融耐药机制具有深刻的影响。在DAISY筹商中，14%的患者不雅察到了SLX4耐药突变。SLX4编码是一种DNA建设卵白，能够转换结构特异性核酸内切酶，可能在拓扑异构酶1（TOP1）阻碍剂耐药中阐述作用。此外，2024年SABCS会上公布的DB03筹商的生物符号物分析扫尾也发现，和洽完了时T-DXd组4名患者中出现TOP1突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展罢手和洽，检测到多个新发TOP1突变，这些发现一定进程上可能反馈了潜在的耐药机制。

生物符号物分析在预测药物疗效和探索耐药机制中饰演着要津变装。通过深入分析，不错匡助临床更好地交融T-DXd等HER2靶向药物的敏锐性变化，以及在和洽进程中可能出现的耐药性发展。这关于制定更为精确的和洽筹划至关紧迫。

二、T-DXd麇集和洽在HER2低抒发乳腺癌中的进展与主义

除了生物符号物的探索之外，基于T-DXd单药的细腻疗效与安全性，如何进一步擢升疗效亦然当下及已往的要点话题。其中，基于T-DXd的麇集决议正在成为极具后劲的探索主义。

DESTINY-Breast08（DB08）筹商是一项多中心、绽开标签的多组别临床筹商，评估了T-DXd与其他抗肿瘤药物麇集和洽HER2低抒发转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代能源学及抗肿瘤活性。筹商共分为五个部分，区别探索T-DXd与五种不同药物在不同患者东说念主群中的麇集和洽模式。此前，DB08筹商已标明T-DXd麇集阿那曲唑或氟维司群的安全性和耐受性细腻[9]。

2024年SABCS会上，DB08筹商再次亮相[10]，这次公布的数据评估了T-DXd麇集卡培他滨（CAPE）或Capivasertib（CAPI）在HER2低抒发转移性乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。扫尾露馅，T-DXd+CAPE组和T-DXd+CAPI组区别有20名和40名患者禁受了和洽，这些患者的中位和洽线数为1。两组阐述的ORR（cORR）均为60.0%，中位PFS区别为13.4个月和9.0个月，T-DXd的实质中位和洽执续时分区别为11.1个月（CAPE）和6.2个月（CAPI）。不良事件方面，CAPE组和CAPI组区别有55.0%和67.5%的患者发生≥3级不良事件，且两种麇集决议的安全性概况与各自药物的已知安全性一致。以上数据标明，T-DXd麇集CAPE或CAPI在HER2低抒发转移性乳腺癌患者中均露馅出细腻的抗肿瘤活性，且安全性可控，为T-DXd进一步的麇集决议探索提供了坚实的基础。

图10 DB08筹商筹算（2024 SABCS）

图11 T-DXd+CAPI组患者靶病灶大小与基线比拟的百分比变化

三、聚焦精确检测，HER2抒发的准确识别关于T-DXd获益东说念主群筛选是要津

HER2低抒发的和洽变革对病理会诊也提倡了更高的条件。刻下，基于IHC的检测方法关于精确会诊HER2低抒发和HER2超低抒发稍显不及，且检测扫尾的准确性和一致性通常会受到检测本事以及肿瘤异质性的法例。

2023年ASCO大会中一项筹商针对重回生检与HER2低抒发扫尾之间的筹划性进行了探索（选录号：1005） [11] 。筹商发现，随贯注回生检次数增多，HER2低抒发的患者比例迟缓增多。其中，在既往检测为HER2 IHC 0的患者中，每次重回生检时梗概1/3升沉为HER2低抒发。扫尾标明，关于既往莫得检测出HER2抒发的乳腺癌患者，不错在疾病进展时进行重回生检，以尽量遗弃判读差错，从而增多患者从T-DXd和洽中获益的契机。2023年《ESMO众人共鸣声明（ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊和搞定》[12]中指出，T-DXd和洽可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低抒发状态，如果扫数病程仅为HER2 0抒发状态，建议再次活检以重新评估HER2抒发水平（把柄质地：高，推选意见强度：较强）。

2024年ESMO大会上，DB06筹商公布了最新病理会诊数据分析扫尾 [13] 。值得心扉的是，在HER2低抒发的会诊上，场所施行室与中心施行室的扫尾一致性为77.8%。在场所施行室判定为HER2 IHC 0的349例患者中，有64%的患者在中心施行室的再检测中被判定为HER2低抒发（24%）或HER2超低抒发（40%）。DB06筹商这次病理分析扫尾相通讲明，一些IHC 0的晚期患者通过重新阅片、重新活检、重新检测，有可能被重新判定为HER2低抒发或超低抒发，从而取得T-DXd和洽的契机。

图12 DB06筹商病理会诊分析展现中心与场所施行室检测扫尾一致性

众人回归

DB04筹商的公布符号着乳腺癌和洽限度迎来了HER2三分类模式的新期间，成立了T-DXd在HER2低抒发晚期乳腺癌患者中的方法和洽地位，不仅填补了HER2低抒发乳腺癌和洽的空缺，也重塑了乳腺癌和洽形状。DB06筹商进一步拓宽了抗HER2靶向和洽的畛域。这些筹商扫尾不仅为HER2低抒发乳腺癌患者提供了新的和洽选拔，也为病理施行室阐述HER2扫尾的神气产生了影响和变化，推动了HER2低抒发乳腺癌的精确诊疗。此外，DB15筹商针对HER2 IHC 0东说念主群进行了探索，有望成为HER2低抒发限度的又一里程碑式进展，进一步明确T-DXd和洽效益的筹划HER2抒发下限。

尽管，在HER2低抒发乳腺癌限度，T-DXd等新式和洽药物的问世为患者带来了前所未有的和洽选拔。可是，咱们仍需分解地遒劲到，已往在这一限度仍有很多困惑和挑战亟待克服。从精确医疗的深化到耐药机制的破解，从个体化和洽决议的优化到新药研发的执续鼓动，每一个方法皆值得咱们深入布局和探索，以期为HER2低抒发乳腺癌患者带来更多的朝阳和但愿。

预测已往，T-DXd对HER2低抒发乳腺癌的和洽价值特别紧迫，尤其是在前方和洽方面。已往的筹商将要点心扉如何通过精确检测识别获益东说念主群，进一步探索厘清T-DXd的和洽界限，深挖生物符号物以精确筛选预测灵验东说念主群及破解耐药机制，以及评估麇集和洽决议的灵验性。此外，跟着对T-DXd和洽机制的深入交融及HER2下限值的重新注释，以期进一步拓展顺应症以惠及更多乳腺癌患者。总之， HER2低抒发乳腺癌的ADC及新药筹划筹商正向个体化和精确化 不休迈进，为已往的和洽提供了全新的视角和但愿。

众人简介

王海波 教诲

青岛大学附庸病院乳腺病病院院长

青岛大学实体肿瘤临床升沉筹商院院长

青岛大学附庸病院乳腺病诊疗中心主任

中国临床肿瘤协会乳腺癌众人委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员

中国医师协会乳腺专科培训众人委员会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员

山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员

山东省医学会乳腺多学科配合分会副主任委员

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参考文件：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专科委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组,邵志敏. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与程序(2024年版)[J]. 中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1186.

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[4]Effects of trastuzumab deruxtecan vs choice of chemotherapy on patient-reported outcomes in hormone receptor–positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer: results from DESTINY-Breast06.2024 ESMO LBA22.

[5]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy: additional analysis from DESTINYBreast06. 2024 SABCS. LB1-04.

[6]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023;29(8):2110-2120.

[7]Modi. S., Salgado. R., Guarneri. V., et al. Abstract PO2-19-06: An Open-label, Interventional, Multicenter Study of Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Patients With Unresectable and/or Metastatic HER2-Low or HER2 Immunohistochemistry 0 Breast Cancer: DESTINY-Breast15. Cancer Res 1 May 2024; 84 (9_Supplement): PO2–19–06.

[8]N.T. Ueno1, N. Niikura, T. Yamashita，et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in HER2-low, hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2024 ESMO 432P.

[9]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with anastrozole or fulvestrant in patients with HER2-low HR+ advanced/metastatic breast cancer: a Phase 1b, open-label, multicenter, dose-expansion study (DESTINY-Breast08).2023 SABCS. RF02-03.

[10]Komal J., Fabrice A., Erika H., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in combination with capecitabine or capivasertib in patients with HER2-low metastatic breast cancer: a Phase 1b, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast08). 2024 SABCS. P3-09-17.

[11]Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[12]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.

[13]Salgado RF, Bardia A, Curigliano G, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ESMO. LBA21.

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